P-tau217與AD神經(jīng)變性相關(guān)，靶向P-tau217免疫療法可改善小鼠tau蛋白病
P-tau217 correlates with neurodegeneration in Alzheimer's disease, and targeting p-tau217 with immunotherapy ameliorates murine tauopathy
【亮點】：
2024年3月20日，廈門大學(xué)趙穎俊教授(通訊作者)團(tuán)隊，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張巍副教授團(tuán)隊以及澳門大學(xué)明晨助理教授合作在《Neuron》（IF: 16.2）上發(fā)表了靶向P-tau217免疫療法改善小鼠tau蛋白病的研究。
1. 研究人員篩選出了特異性、高親和力結(jié)合p-tau217的抗體mAb2A7，發(fā)現(xiàn)該抗體能在AD患者腦組織切片中檢測到神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)纖維絲以及Aβ斑塊周圍的營養(yǎng)不良的神經(jīng)突樣病理；
2. 基于單分子免疫檢測，與非癡呆對照組相比，p-tau217在AD患者的腦脊液(CSF)和血漿中升高；
3. AD患者腦脊液中p-tau217水平與其海馬萎縮及認(rèn)知損傷呈正相關(guān)，與Aβ42/Aβ40的比值呈明顯負(fù)相關(guān)；
4. 使用mAb2A7治療tau轉(zhuǎn)基因小鼠(PS19)減輕了tau病理并抑制其神經(jīng)元死亡和腦萎縮等神經(jīng)退變表型；
5. 該研究揭示p-tau217在tau病理發(fā)生和神經(jīng)變性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并開發(fā)了一種有效且副作用較低的潛在AD免疫治療策略。
使用宇測生物的單分子免疫檢測儀(AST-Sc-Lite)檢測了CSF和血漿樣品中的Aβ40、Aβ42和p-tau217。
【摘要】：
神經(jīng)元損失是阿爾茨海默病(AD)的核心問題，但迄今為止還沒有一種治療方法可以阻止AD相關(guān)的神經(jīng)變性。在這里，我們開發(fā)了一種針對217位點磷酸化的人類tau蛋白(p-tau217)的單克隆抗體(mAb2A7)，并觀察到p-tau217水平與AD患者的腦萎縮和認(rèn)知障礙呈正相關(guān)性。鼻腔給藥可以有效地將mAb2A7輸送到雄性PS19 tau病理小鼠的大腦中，并減少tau病理/聚集，但對總可溶性tau幾乎沒有影響。此外，mAb2A7治療阻斷了與細(xì)胞凋亡相關(guān)的神經(jīng)元損失和腦萎縮，逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知缺陷，改善了雄性tau病理小鼠的運動功能。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，mAb2A7治療逆轉(zhuǎn)了小鼠tau病理和AD患者腦中突觸功能相關(guān)蛋白的變性。一種針對總tau蛋白的抗體(13G4)也能減輕tau蛋白相關(guān)病理和神經(jīng)變性，但會損害雄性tau病理小鼠的運動功能。這些結(jié)果表明p-tau217是AD相關(guān)神經(jīng)變性的潛在治療靶點。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.017
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